Co zdarzyło się w Northwick Park?

Dramatyczna historia badania pierwszej fazy TGN1412. (historia i analiza skutków pierwszego podania TGN1412)

Jak byśmy zareagowali na niespodziewaną wiadomość, otrzymaną  ze szpitala, że ktoś z naszych bliskich, o którym wiemy, że jeszcze wczoraj cieszył się doskonałym zdrowiem, jest aktualnie w szpitalu w stanie krytycznym?
Co pomyślelibyśmy wiedząc, że nie miało miejsca żadne zdarzenie czysto losowe, czy wypadek, lecz sytuacja ta jest bezpośrednio wywołana udziałem tej osoby w badaniu klinicznym nowego leku?

Jakie byłyby nasze myśli, gdyby ta sytuacja dotyczyła badania, w które zawodowo my lub firma, w której pracujemy, jesteśmy zaangażowani?

Takie zdarzenie miało miejsce 12 lat temu, 13 marca 2006 w Szpitalu Northwick Park ,Harrow, Londyn, w Ośrodku Badań Farmakologii Klinicznej (ang. Clnical Pharmacology Research Unit – CPRU) firmy Parexel, gdzie w ramach zatwierdzonego badania pierwszej fazy, po raz pierwszy został podany człowiekowi produkt leczniczy o nazwie TGN1412.
Należy zwrócić uwagę na fakt, że ośrodki te, szpital i CPRU mimo iż, często ich nazwy są wymieniane jednym tchem, poza tą samą lokalizacją, są od siebie zupełnie niezależne, a ich rola w opisywanym zdarzeniu była zupełnie odmienna.

Tym co spowodowało, że to badanie na trwałe pozostanie w historii badań klinicznych, jak i w świadomości społecznej jest wystąpienia zagrażających życiu, ciężkich działań niepożądanych (ang. Serious Adverse Recations ) u 6 uczestniczących w nim mężczyzn i zmiany w zasadach prowadzenia i oceniania badań jakie zostały w konsekwencji wprowadzone. Sam fakt wystąpienia działań niepożądanych, nawet ciężkich, nie jest w badaniach niczym nadzwyczajnym, ale w tym przypadku o zainteresowaniu się mediów i szerokiej publiczności tym zdarzeniem zdecydował gwałtowny jego przebieg i katastrofalne skutki jakich doznali wszyscy uczestnicy. U wszystkich sześciu uczestników, którym podano jedną dawkę TGN1412 doszło do niewydolności wielonarządowej (ang. Multiple Organ Failure – MOF), o różnym nasileniu, trwającej od 3 do 15 dni, wymagającej leczenia w Oddziale Intensywnej Terapii.

Badanie kliniczne TGN1412-HV(EudraCT-No 2005-003371-21), o którym jest tu mowa to ”Jednoośrodkowe, podwójnie ślepe, z doborem losowym, pojedynczych wzrastających dawek podanych w dożylnym wlewie, badanie pierwszej fazy, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, farmakodynamiki, farmakokinetyki i immunogenności preparatu TGN1412”.

Choć nie każde badanie pierwszej fazy jest pierwszym podaniem leku u człowieka, w przypadku TGN1412 tak było.

Preparat TGN1412 zawiera humanizowane przeciwciała monoklonalne anty-CD28. W badaniach komórkowych i na zwierzętach potwierdzono, iż ten rodzaj przeciwciał prowadzi do zahamowania lub zmniejszenia niektórych procesów w przebiegu odpowiedzi zapalnej.  Stwierdzono, że takie zahamowanie odpowiedzi immunologicznej może w korzystny sposób wpływać na przebieg stwardnienia rozsianego, białaczki, czy reumatoidalnego zapalenia stawów. To założenie potwierdzone w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, było podstawą planowanego programu badawczego dla leku TGN1412.

W badaniu uczestniczyło 8 mężczyzn w wieku 19-34 lat. Dwóch zostało przydzielonych do grupy z preparatem placebo pozostałym sześciu podano badany produkt leczniczy TGN1412. Oczywiście uczestnikom z grupy placebo, poza tym że byli świadkami rozwijających się objawów u pozostałych uczestników nic nie dolegało. Gdy badanie zostało przerwane zostali wypisani z ośrodka. Losy pozostałej szóstki, z których wszyscy przeżyli zdarzenie, na długo pozostawią ślad w historii badań.

Sponsorem badania była mała niemiecka biotechnologiczna firma TeGenero, założona w 2000 roku przez grupę naukowców z otoczenia Prosfora Thomasa Huniga pracującego w  Instytucie Wirusologii i Immunobiologii Uniwersytetu Wurzburgu. Głównym celem firmy był rozwój TGN1412 i doprowadzenie tego przeciwciała monoklonalnego jako produktu leczniczego do stosowania u pacjentów. Firma w cztery miesiące po zdarzeniu w Northwick Park ogłosiła bankructwo.

Z racji charakteru i wielkości firmy TeGenero nie produkowała samodzielnie preparatu TGN1412. Ten proces został zakontraktowany w firmie Boehringer Ingelheim.

Badanie odbywało się w Ośrodku Badań Farmakologii Klinicznej (ang. Clinical Pharmacology Research Unit – CPRU) firmy Parexel.

Ośrodek ten był światowym liderem prowadzenia badań pierwszej fazy. CPRU jest zlokalizowany na terenie Szpitala Northwick Park, choć jak to już było wspomniane jest niezależną od Szpitala firmą, oddziałem  pochodzącej ze Stanów Zjednoczonych międzynarodowej firmy prowadzącej badania na zlecenie (ang. Clinical Research Organization – CRO).

Szpital Northwick należy do sieci szpitali Narodowego Systemu Zdrowia (ang.  (National Healh Service – NHS). Jest to wieloprofilowy szpital, którego personel zajmował się uczestnikami badania TGN1412-HV. Dr Ganesh Suntharalingam, ordynator Oddziału Intensywnej Terapii kierował całym zespołem, który w ekspresowym tempie otworzył dodatkowy oddział, gdzie leczono poszkodowanych. Szpital w czasie, gdy doszło do zdarzenia dysponował jednym wolnym łóżkiem intensywnej terapii. Wiedząc o pogarszającym się stanie uczestników i wyczerpaniu się możliwości ich leczenia w ośrodku Parexel, w czasie kilku godzin, dzięki zaangażowaniu personelu, przygotował na bazie sprzętu szpitalnego, jak i sprzętu przewiezionego z innych podmiotów, miejsca gdzie przyjęto uczestników.

Podanie badanego produktu leczniczego rozpoczęło się o godzinie 8.00. wlewem dożylnym TGN1412 w ilości 0.1 mg na kilogram masy ciała. Prędkość wlewu 2 mg na minutę, czyli infuzja trwała 3-6 minut. Sześciu z ośmiu uczestników otrzymało substancję czynną, a pozostali dwaj placebo.

Pierwsze, niepożądane objawy zaczęły się pojawiać w 60-90 minut od podania. Był to ból głowy i bóle w okolicy lędźwiowej. Następnie rozpoczęły się problemy gastryczne, wymioty i biegunki z towarzyszącymi bólami brzucha. Kolejno u niektórych pacjentów pojawiło się splątanie, a u wszystkich znaczny wzrost temperatury ciała i wyraźne rozszerzenie krążenia obwodowego objawiające się przekrwieniem skóry kończyn.

Następnie, po ok 4 godzinach od podania, u wszystkich uczestników doszło do spadków ciśnienia tętniczego (hipotensji) z kompensacyjnym przyspieszeniem częstości pracy serca, do 110-145 na minutę.

W  piątej godzinie u jednego z pacjentów zaczęły narastać objawy niewydolności układu oddechowego, choć nie obserwowano skurczu oskrzeli. Wdrożone leczenie objawowe, lekami sterydowymi i wlewy płynów infuzyjnych – krystaloidów, nie przyniosły żadnej zauważalnej poprawy.

Wszyscy uczestnicy cały czas czuli się źle. Odczuwali bardzo nasilone bóle głowy i kręgosłupa, drżenia i narastające obrzęki tkanek miękkich.

W dwunastej godzinie od podania produktu badanego u jednego z uczestników oznaczanego w piśmiennictwie numerem 6 doszło do krytycznego spadku ciśnienia tętniczego krwi i niewydolności oddechowej wymagającej intubacji i wspomagania oddechu. Wtedy tego pierwszego uczestnika przeniesiono do specjalistycznego Oddziału Intensywnej Terapii Szpitala Northwick, gdzie w czternastej godzinie od podania doszło u niego do rozwinięcia się pełnoobjawowej niewydolności wielonarządowej (ang. Multiple Organ Failure – MOF). MOF jest stanem zagrożenia życia polegającego na krytycznym, równoczesnym zaburzeniu funkcji życiowo ważnych organów i układów, takich jak układ krążenia, oddychania, czy niewydolności nerek. Podobne objawy wystąpiły u pozostałych uczestników, choć z inną trochę inną dynamiką i różnym nasileniem. Niemniej wszyscy w 16-stej godzinie znaleźli się pod opieką specjalistów intensywnej terapii ze szpitala Northwick Park.

Wstępnym roboczym rozpoznaniem pasującym do zespołu objawów był wstrząs septyczny, czyli uogólniona odpowiedź immunologiczna organizmu w odpowiedzi na infekcję.

Trudnością z jaką mierzyli się lekarze leczący uczestników był całkowity brak możliwości przewidzenia dalszego przebiegu procesu chorobowego. Po zapoznaniu się z dokumentacją badania i profilem TGN1412 postawiono hipotezę, że to jednak TGN1412 jest przyczyną tych zaburzeń. Niestety nie można było tego stwierdzić z całkowitą pewnością, bo w żadnych testach przedklinicznych podobna reakcja nie występowała. Z oczywistych względów nie było też piśmiennictwa na ten temat. Jedyne co było wiadomo, to że ten zespół, choć niektórymi objawami przypominał kilka innych znanych jednostek chorobowych, występuje po raz pierwszy u człowieka.

Zetknięto się z nieznaną jeszcze jednostką chorobową o całkowicie nieprzewidywalnej dynamice i przebiegu zagrażającym życiu pacjentów.
Nie tylko nie było wiadomo w jaki, poza objawowym, sposób leczyć tą jednostkę to równie trudnym do przewidzenia była możliwość występowania interakcji z zastosowanym leczeniem.
Zespół objawów świadczył że doszło do masowego uwolnienia cytokin w zdrowym organizmie odpowiadających z modulowanie i stymulację stanu zapalnego. Masowe i uogólnione uwolnienie tych mediatorów doprowadziło w konsekwencji do wystąpienia zespołu objawów nazywanego Uogólnionym Zespołem Odpowiedzi Zapalnej (ang. Systemic Inflamatory Response Syndrome – SIRS). Niemożliwym do przewidzenia było jak dalej będzie reagował układ immunologiczny pacjentów, który to wyraźnie był głównym źródłem problemu. Dodatkowo narastające pogorszenie się objawów, w tym niewydolność nerek i zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. Disseminated Intravascular Coagulation-DIC), u niektórych pacjentów dodawała dramatyzmu całemu zdarzeniu.

Leczenie koncentrowało się na objawowym leczeniu wspomagającym niewydolne układy, choć podjęto również próbę oddziaływania na potencjalne źródło problemu. Wdrożono trzydniowe leczenie inhibitorem interleukin Daklizumabem, który miał zahamować nadmierną reakcję układu immunologicznego. W wywiadzie dla medycznego czasopisma NEJM (New English Journal of Medicine) Dr Ganesh Suntharalingam powiedział, że do dziś nie wie czy to skuteczna celowana terapia, czy naturalne procesy zdrowienia, doprowadziły do stopniowego wyhamowania objawów i klinicznej poprawy stanu pacjentów.

Ciężki i niestabilny stan uczestników utrzymywał się przez kilka dni. Zespół lekarzy wielokrotnie wspólnie zastanawiał się i konsultował ze specjalistami zewnętrznymi jak i szpitalnymi plan i leczenie.

Rodziny i bliscy uczestników byli pilnie wezwani do szpitala, gdyż lekarze nie umieli przewidzieć, czy uda im się uratować pacjentów.

Żaden z uczestników nie zmarł, choć wszyscy ponieśli konsekwencje zdrowotne.
Najbardziej dotkliwymi była utrata fragmentów palców u nogi i rąk do jakiej doszło w wyniku przebiegu leczenia u jednego z uczestników. Też dojście do pełnej formy zajęło, niektórym z nich, od kilku miesięcy do około roku. W udzielonych wywiadach i wypowiedziach kilku uczestników skarżyło się na problemy z pamięcią, ogólne osłabienie i na długotrwałe odczuwanie skutków tego zachorowania.

Ważną lekcją jaka płynie z tego zdarzenia jest nie tylko konieczność zapewnienia oddziałowi zajmującemu się pierwszą fazą badań klinicznych sprzętu i personelu ale też nawiązanie formalnej współpracy z profesjonalnym oddziałem intensywnej terapii, który jest zdolny przyjąć nagle kilku pacjentów.

Konieczność nagłego, równoczesnego, przyjęcia sześciu pacjentów do oddziału Intensywnej Terapii jest sytuacją wyjątkową, zdarzającą się głównie w przypadku katastrof masowych.

Oddział Intensywnej Terapii Szpitala Northwick Park, nie był pusty i nie czekał w pełnej gotowości na przyjęcie kilku nowych pacjentów w ciężkim stanie. To był oddział w którym większość łóżek była już zajęta przez pacjentów szpitala, wymagających intensywnej terapii.

Personel szpitala zorganizował “ad hock” 5 łóżek i personel, aby móc leczyć wszystkich uczestników w odpowiednim standardzie. Sprzęt do leczenia nerkozastępczego, potocznie “dializy” był przewożony z innych placówek regionu. Leki były organizowane przez dyżurnego farmaceutę z innych szpitali. To wymagało doskonałego kierowania, organizacji i zaangażowania wielu osób z personelu szpitala.

Niebagatelnym, choć często pomijanym w praktyce szpitalnej zadaniem było dostarczanie informacji rodzinom dotkniętych uczestników. Rodziny były informowane na bieżąco. Również media, które bardzo zainteresowały się tym zdarzeniem wymagały wdrożenia odpowiedniej polityki informacyjnej.  

Należy pamiętać, że opis ze swej natury musi być ograniczony do pewnych tylko faktów i nie odda rzeczywistej dynamiki zmian, osobistego cierpienia czy  stanów emocjonalnych uczestników, ani personelu zajmującego się nimi. Stosunkowo dobrze oddaje to film dokument-fabularyzowany BBC (The Drug Trial: Emergency at the Hospital) [http://www.bbc.co.uk/programmes/b08g8np3], można go obejrzeć w sieciowym popularnym serwisie filmowym. W medycznych opisach nie ma szczegółowych informacji jak uczestnicy się czuli i jakiego cierpienia doznali.

Przez wystąpienie obrzęków ciała, szczególnie twarzy w wielu mediach zostali nazwani “ludzie słonie” (ang. Elephant Men). W publikacjach na ich temat można znaleźć relacje, rodzin i uczestników, opis tamtych trudnych chwil jak i długiego, kilkumiesięcznego procesu powracania do zdrowia.

Po całym zdarzeniu, jeszcze w 2006 roku, powstał na zlecenie brytyjskiego Sekretarza Stanu ds. Zdrowia  raport grupy ekspertów (ang. Expert Scientific Group on Phase one clinical Trials), który w obszerny sposób opisał różne aspekty zdarzenia i role poszczególnych stron. Choć autorzy dają szereg bardzo cennych wskazówek, to podkreślają że główne standardy, zarówno oceny, wydawania pozwolenia, jak i przeprowadzenia badania nie zostały naruszone. Niemniej obszernie podkreślają, w jakim kierunku powinno iść prawodawstwo i praktyka badań klinicznych pierwszej fazy, jak i badań z substancjami o podwyższonym ryzyku. Te zalecenia są też brane pod uwagę przez inne agencje w tym przez Europejską Agencję ds. Leków, o czym świadczą wydawane zalecenia do prowadzenia badań z produktami biologicznymi i pierwszej fazy badań klinicznych.

W następnych latach pojawiły się głosy naukowców którzy jednak twierdzili, że „cytokinową burzę” i gwałtowną reakcję immunologiczną można było przewidzieć, a zespół TeGenero nie wziął istotnych danych pod uwagę w fazie oceny ryzyka i planowania badania.

Nasuwa się pytanie, dlaczego przypadek TGN1412 jest tak bardzo znanym przypadkiem problemów w pierwszej fazie. I choć nie doszło do śmierci żadnego z uczestników, co w późniejszych fazach się zdarza, ale rzadko jest bezpośrednio związane z podanym produktem a częściej z naturalnym przebiegiem choroby, to dynamika i skala zjawiska jakie tu wystąpiło, jak i fakt że dotyczyło zupełnie zdrowych młodych ludzi niewątpliwie  przyczynił się do takiego ogromnego zainteresowania tym wydarzeniem.

I choć w doniesieniach medialnych, jak i w materiałach Parexel wydarzenie głównie jest wiązane ze Szpitalem Northwick Park to po raz kolejny trzeba podkreślić, że to właśnie niezaangażowani w badanie kliniczne lekarze ze szpitala NHS Northwick Park ratowali zdrowie i życie uczestników. Gdyby nie takie zaplecze, o czym jest przekonany DR Ganesh Suntharalingam, ordynator intensywnej terapii, szanse na utrzymanie przy życiu wszystkich uczestników byłyby znacznie mniejsze. To spostrzeżenie, szczególnie gorąco dedykuję wszystkim rozwijającym się ośrodkom badań wczesnych faz.

Zdarzenia w Northwick Park dały asumpt do wprowadzenia szeregu zmian ogólnoeuropejskich lub nawet ogólnoświatowych w podejściu do badań klinicznych pierwszej fazy, w tym szczególnie badań z pierwszym podaniem produktu leczniczego u ludzi.

Najlepiej znane, choć nie jedyne, to wymóg prowadzenia badań tego typu metodą „sekwencyjną”, czyli podanie produktu, następnie obserwacja i dopiero kolejne podanie u kolejnego uczestnika po odpowiednio długim okresie, obserwacji. Takie odstępy obserwacji dają szansę na ograniczenie liczby poszkodowanych uczestników. Wydarzenia te niewątpliwie przyczyniły się, do zmian w sposobie obliczania dawek. Również doprowadziły do większej otwartości w publikowaniu wyników jak i zwiększyły podatność niektórych agencji rządowych na konsultacje metodologii badań z producentami leków. To te właśnie działania i zjawiska doprowadziły do powszechnej wiedzy na temat wydarzeń Northwick Park

Ten tekst ukazał się w czasopiśmie Badania Kliniczne. maj-czerwiec 2018